藥品生產GMP無塵車間空氣潔凈技術（轉載）

　　根據GMP精神，藥品的質量不是靠最后的藥品檢驗檢測出來的，而是確確實實生產出來的，所以GMP是著眼于生產的全過程，從管結果變為管因素。

　　空氣潔凈作為一個大的方面，則是GMP的一個大因素。

　　在空氣潔凈這一大因素中，同樣也有許多具體的環節和因素，空氣潔凈是靠控制所有與其有關的因素和因素變化過程實現的。

　　空氣潔凈技術是創造潔凈空氣環境的一門技術?？諝鉂崈艏夹g的應用最早出現于航空航天儀表的“控制裝配區”,逐漸擴展應用到精密加工的產品、噴漆、大規模集成電路等電子工業、核工業領域。20  世紀中后期,空氣潔凈技術開始進入生物和醫藥行業。  和普通產品不同，藥品是關乎人類健康的特殊產品，在生產過程中有著極為嚴格的要求。從原材料、生產過程、設備、軟件到人員操作都有著明確的規范。為防止生產中的藥品、包材受到污染,使得藥品生產的環境控制和規范生產達到藥品質量的要求,空氣潔凈技術是必不可少。

　　GMP發展到今天，已不是GMP要不要空氣潔凈技術的問題，而是如何更好發揮空氣潔凈技術問題。

　　1.生物制藥生產空氣潔凈技術

　　空氣潔凈技術主要是為實現GMP要求的高效的、全過程的空氣的消毒、滅菌、去除微粒提供保障手段。

　　生產車間或有關場所消毒、滅菌、去除微粒的對象是：人體、物體、表面和空氣。

　　對以上采取的消毒、滅菌、去除微粒的方法有以下各種：

　　人體：手消毒、洗澡、穿無菌服、空氣吹淋。

　　物體、表面：擦凈、化學藥劑消毒、煙熏、濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環氧乙烷滅菌、過濾滅菌等。

　　空氣：各種空氣消毒滅菌方法的效果大致排列如表6-4-1所示。

　　下表為幾種空氣消毒方法

　　注：有﹡者為一次通過的除菌效率，其他方法為在一定時間段內的平均效果。

　　普通消毒、滅菌方法，雖然殺死了細菌，但細菌排出的氣體、過敏物質等仍留在現場，仍有一定不良作用;而阻隔式過濾方法是將所有可以過濾的微粒、細菌均拒之于送風口之外，短暫的自凈時間后，現場空氣全部得到既定程度的凈化，真正實現“無菌”的要求。

　　2. 生物制藥生產空氣潔凈技術的作用

　　從表6-4-1可知，對空氣的各種消毒、滅菌方法和采用阻隔式過濾設備的空氣潔凈技術相比，有以下缺陷：

　　(1)大部分方法只有消毒、滅菌作用，而不能去除微粒;

　　(2)若干方法只能有條件使用，如無人、在一定低濃度之下等;

　　(3)若干方法可能有副作用，如是否能促進微生物變異;

　　(4)若干方法裝置較復雜、維護不容易、價格貴;

　　(5)所有非阻隔式方法的效率均低于或遠遠低于阻隔式過濾方法;

　　(6)若干方法只能實現起點控制或終點控制而不能實現全過程控制，而這又是GMP的核心要求。

　　只有阻隔式過濾的空氣潔凈技術能高效、簡便、全過程的對室內環境空氣進行除菌和除微粒。但除低阻產品外，阻力較大。

　　這是藥品生產車間必要的條件。制藥過程可能帶來的各種塵、菌污染當中，來自室外空氣的可達105粒/L(≥0.5μm的微粒)數量級以上，而來自人、建筑等(工藝塵除外)占3×103粒/L，僅占前者3%，最多也在10%以下。所以各種塵、菌污染中空氣的污染是主要矛盾。

　　空氣潔凈技術的原理就是通過對空氣過濾達到一定潔凈度,同時以相應的管理保持環境控制系統的有效運轉,從而保證藥物生產處于符合藥品質量的要求環境條件中。  空氣潔凈技術的應用與藥品生產過程密不可分。污染的出現完全不是偶然,而是和生產線干擾和無菌手工操作步驟有關。GMP  的指導思想是:任何藥品及藥包材質量的形成是研究(設計) 和生產出來的,而不是檢驗出來的, GMP  強調以預防為主,在生產過程中建立覆蓋全過程的質量保證體系,實行全面控制,從而確保產品質量達到標準的要求。

　　研究表明，空氣是污染物的攜帶者和傳播者，含有大量的塵埃微粒。以抗生素產品為例，生產中的污染有20%都是由空氣系統帶入的。而大輸液產品中如果不溶性微粒超過限度會對患者造成危害,出現渾身發冷、腦血栓、心肌梗死等癥狀。對于制劑本身是微生物、微生物代謝產物為原料或以其有效作用參與制藥過程如抗生素制劑、氨基酸、酶類制劑等還要注意微生物污染。因為受到微生物污染的藥品會引起使用者的感染甚至引起嚴重后果,注射了污染微生物的針劑會導致局部感染或敗血癥。此外，中成藥也是不容忽視的一類產品。中成藥的污染主要是原料染菌量高、生產流程不合理、水源處理不當等原因造成。液體制劑如合劑、糖漿劑染菌若超標多是滅菌不當、包裝不嚴所致。

　　通過采用空氣潔凈技術可讓藥品在生產過程中發生任何污染的危險度降至最低,有效控制生物微粒和非生物微粒。只有藥品安全得到保障，患者的安全才能有所保障。

　　3.藥品生產環境的空氣潔凈度等級

　　潔凈級別適用藥品生產劑型及工序

　　100 級

　　1)最終滅菌的大容量注射劑( ≥50 ml) 的灌封;

　　2)非最終滅菌藥品:灌裝前不需除菌濾過的藥液配制;注射劑的灌封、分裝和壓塞;直接接觸藥品的包裝材料最終處理后暴露環境。

　　3)灌裝前不經除菌濾過的生物制品的生產;

　　4)無菌原料藥的暴露環境。

　　1 萬級

　　1)最終滅菌藥品:注射劑的稀配、過濾;小容量注射劑的灌封;直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

　　2)無菌供角膜創傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝;

　　3)灌裝前需經除菌過濾的生物制品的生產;

　　4)無菌、灌裝前需除菌濾過的藥液配制。

　　10 萬級

　　1)最終滅菌的注射劑濃配或采用密閉系統的稀配;

　　2)非最終滅菌的無菌藥品的扎蓋;

　　3)直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗;

　　4)非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序;

　　5)深部組織創傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序;

　　6)除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。

　　30 萬級

　　1)最終滅菌口服液體藥品的暴露工序;

　　2)口服固體藥品的暴露工序;

　　3)表皮外用藥品的暴露工序;

　　4)直腸用藥的暴露工序;

　　5)非無菌原料藥的生產暴露環境。

　　4. 合理設計空氣凈化系統

　　合理設計建立的潔凈廠房和有效的管理在藥品生產中非常重要,它通過對墻體、地板、管線、屋頂,水泥、照明、通風和溫濕度等的設計,使內部環境達到潔凈的要求;通過空氣的三級過濾,使進入潔凈室的空氣符合規定的要求;通過人員和物料的凈化程序隔絕或消除外來污染;通過氣流組織、壓差和換氣次數等參數的實現,抑制微生物、微粒的污染;它能夠排除由于光、味道、相對濕度等導致的任何質量損害;通過嚴格的工藝紀律,達到避免交叉污染的目的。

　　同時，制藥廠的潔凈技術應用不應盲目追求高潔凈度，而是應當根據生產的藥品類型、生產規模和中、長期發展規劃來進行。過分追求高潔凈度有時反而會給企業在運行維護、管理等方面帶來沉重的負擔。

　　藥品生產中空氣凈化技術的特點主要有：

　　* 潔凈室內空氣應凈化除塵到規定要求;

　　* 潔凈室應防止微生物污染,并符合菌落數檢查要求;

　　* 使用有機、有毒溶劑的潔凈室要有防爆、防毒措施,一般空調不回風,采用全新風。

　　GMP規范中將潔凈室定義為需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間(區域)，其建筑結構、裝備及其使用均有減少該區域內污染源的介入、產生和滯留功能，具有多功能、多參數的特點。如凍干產品的吸濕性較強，生產過程中就應特別注意無菌室的相對濕度、工具干燥、瓶中的水分以及產品包裝的嚴密性。但目前，凍干車間的收粉、粉碎等關鍵工序的溫濕度沒有統一的標準，有些企業因此自行制訂了較高的技術參數，造成了空調制冷系統資源的浪費。因此對于一些沒有明確標準的產品，可以通過計算，在不影響產品質量的前提下，科學地進行技術參數的調整，實現經濟生產。這在能源緊缺的現今也有著重要的現實意義。

　　5.日常維護與管理

　　建好潔凈室并通過驗收不意味著一勞永逸，生產環境是一個動態的概念，是環境控制各項措施共同作用的結果，日常的維護、監測和管理必不可少。一般來說，潔凈廠房運行管理包括潔凈室人員管理、物品管理、廠房與設備管理以及潔凈度監測等?？諝鉂崈粝到y日常的維護、監測和管理需要注意以下方面：

　　* 定期檢查總風量  總風量降低是最常見的問題之一，經常是由于帶動風機的皮帶松弛或老化造成的。對皮帶進行加固和更換即可，這樣能長期保證高效過濾器的斷面風速的穩定。

　　* 定期清洗或更換空調箱中的濾袋  沉積大量灰塵而沒有及時清洗濾袋，會造成濾袋的老化，從而大粒徑的塵粒會穿過濾袋到達高效過濾器，縮短過濾器的壽命，也無法保證潔凈度。

　　* 嚴格規章  各種制度和規章只有在嚴格遵守的情況下才能保證清潔的生產。人是最主要的污染源之一，因此，每個員工必須從我做起，改正不良衛生習慣，遵守潔凈室的管理制度。

　　我國對空氣潔凈技術的研究和應用始于70 年代, 隨現代工業的發展, 對實驗、研究和生產的環境要求越來越高, 空氣潔凈技術的內容不斷豐富,  應用領域逐步擴大。制藥行業的空氣質量對藥品質量有著極其重要的作用, 對目前廣泛存在于設計、施工和使用管理方面的許多問題, 還需要廣大業內同仁積極探討。